间质性肺病（ILD）

间质性肺疾病(ILD)是以肺泡壁为主要病变所引起的异质性疾病构成的疾病谱，主要累及肺间质、肺泡和(或)细支气管，也称为“弥漫性实质性肺疾病”。

已有研究显示能够引起间质性肺疾病的病因将近200种。近年来，随着对ILD认知不断加深，对发病原因进行了总结，归为以下4类：

(1)已知原因的ILD：

如药物诱发性、职业或环境有害物质诱发性ILD或结缔组织疾病相关性ILD(CTD-ILD)等；

(2)特发性间质性肺炎(IIP)：

包括特发性肺纤维化(IPF)、非特异性问质性肺炎(NSIP)、隐源性机化性肺炎(COP)、急性间质性肺炎(AIP)、呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病(RBILD)、脱屑性问质性肺炎(DIP)和淋巴细胞性间质性肺炎(LIP)7种亚型；

(3)肉芽肿性ILD：

如结节病、外源性过敏性肺泡炎、韦格纳肉芽肿病等；

(4)其他少见的ILD：

如肺泡蛋白沉着症、肺嗜酸粒细胞增多症、特发性肺含铁血黄素沉着症、肺出血肾炎综合征等。

国内外的资料均提示ILD的发病率近年来呈明显上升的趋势。中华医学会呼吸病学分会ILD学组通过调查国内10所大型医院的病例，发现1990—2003年间因ILD住院病人总数以及同期占呼吸科和全院住院患者比例均明显增加，13年间增加近9倍。

间质性肺疾病后期往往会出现严重的肺纤维化，并有进行性加重的趋势。目前，常用的抗纤维化药物为尼达尼布和吡非尼酮，可以改善患者的用力肺活量（Ｆｏｒｃｅｄｖｉｔａｌｃａｐａｃｉｔｙ，ＦＶＣ）年下降率，减缓疾病进展。大多数ＩＬＤ初期肺损伤表现为炎性－免疫反应，随着病情的进一步发展进肺泡壁、气道和血管最终都会发生不可逆纤维化。免疫抑制剂通过抑制早期的免疫炎性反应，控制纤病情的发展。

糖皮质激素可以通过抑制多种炎性细胞因子的趋化和聚集，减少胶原的合成，进一步影响纤维化的形成，因此被广泛应用于除ＩＰＦ以外各种间质病的线治疗，如ＮＳＩＰ、ＣＴＤ－ＩＬＤ、ＨＰ等。但很少有证据支持其治疗ＰＦ－ＩＬＤ的功效。

但２０１１年对于糖皮质激素、硫唑嘌呤加Ｎ－乙酰半胱氨酸的三联治疗，指南提出了不推荐使用，随后的研究中发现该三联疗法应用反而加重了患者的病情，因此在2015年IPF指南中对于糖皮质激素单药使用以及含有糖皮质激素的三联疗法均强烈不推荐使用。另外，长期使用糖皮质激素会造成体重增加、糖尿病、心血管事件、白内障和骨质疏松症等。

生物制剂，如利妥昔单抗（Ｒｉｔｕｘｉｍａｂ，ＲＴＸ）和托西珠单抗（Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ，ＴＣＺ）对缓解ILD病情可能有效。

利妥昔单抗靶向Ｂ细胞表面的跨膜蛋白ＣＤ２０，通过补体依赖的细胞毒作用和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用介导Ｂ淋巴细胞清除，从而抑制胶原蛋白的产生以及成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化。ＲＴＸ可能会干预ＰＦ－ＩＬＤ的疾病发展，但仍没有研究明确的研究结果提示ＲＴＸ可以用于ＰＦ－ＩＬＤ治疗决策。

托西珠单抗是一种具有免疫抑制和抗炎作用的白细胞介素６（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ－６，ＩＬ－６）受体拮抗剂。托西珠单抗通过抑制血清ＩＬ－６水平的升高，减缓血管内皮细胞损伤，降低炎性反应。

根据30例小样本的研究，接受肺移植或心肺移植的SSC-ILD患者，1、3、5年后的的存活率为93%，76%和60%。肺移植面对许多问题：如供体来源困难，费用昂贵，身体质量指数（ＢｏｄｙＭａｓｓＩｎｄｅｘ，ＢＭＩ）限制，ＢＭＩ的要求影响了糖皮质激素治疗，因为后者常见的副作用是肥胖，并且接受过激素治疗的患者在肺移植之后有着明显的弊端。